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提供功能和效力保障 ——細數疫苗研制中用到的化學品
來源:中國化工報 發布時間:2020/2/18 12:25:59

  抗擊疫情的化工衛士⑨


  1796年,當英國醫生愛德華·詹納開始接種牛痘預防天花開始,現代意義上的疫苗已經在世界上存在了200多年。1885年,法國科學家路易·巴斯德研制出以減毒方式研制出狂犬病疫苗時,如今廣泛使用的減毒疫苗終于開始出現。從那時到現在,疫苗為人類戰勝甚至消滅傳染病作出了難以磨滅的貢獻。人類歷史上長期陰魂不散的傳染病中,天花已經消滅,脊髓灰質炎幾乎絕跡,乙肝也正在得到有效控制,這些都離不開疫苗的功勞。


  然而,鮮為人知的是,在疫苗的生產、使用過程中,應用了大量的化學品,參與滅活、抗原提取、保存等程序,保障疫苗的功能和效力。在新冠肺炎病毒(COVID-19)肆虐,相關疫苗正在全世界火速研發之際,讓我們來了解一下有關于疫苗研制中用到的化學品。


  疫苗幫人類打敗病毒


  疫苗是將病原微生物及其代謝產物,經過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的自動免疫制劑。它來源于自然界存在的致病微生物,而不是通過人工手段直接合成的物質。人們常見的疫苗中,流感疫苗、乙肝疫苗等是利用流感病毒、乙肝病毒等通過不同手段制作的,還有利用細菌或螺旋體制作的疫苗,亦稱為菌苗。不過也有以特定蛋白質為引,經由特定化學方法構造空間結構的疫苗,即適用于抗腫瘤或抗病毒感染的合成肽疫苗,但目前還沒有實際應用。


  一般常見疫苗分為含有活微生物體的疫苗和不含活微生物體的疫苗兩種。減毒活疫苗是含有活微生物體的疫苗,是通過減少病原體的毒力,但仍保持它存活的疫苗。其采用感染因子,借由改變使病毒變的無害或降低毒性,常用的有卡介苗、脊髓灰質炎疫苗、麻疹疫苗、鼠疫菌苗等。不含活微生物體的疫苗包括滅活疫苗、類病毒疫苗和組分疫苗等,是將微生物整體滅活,或提取毒素,或提取抗原,從而達到促使免疫系統識別的目的,常用的有百日咳菌苗、傷寒菌苗、流腦菌苗、霍亂菌苗等。


  疫苗的原理基于人體的獲得性免疫功能,這是指人體的免疫系統與與特定病原體接觸后,產生能識別并針對特定病原體啟動免疫反應的功能。而疫苗,就是一個將減毒或無毒病原體帶入人體,可使免疫系統發生特異性識別。當真正的病原體侵入人體后,已能夠識別病原體的免疫系統就可以相對容易地消滅病原體了。


  滅活疫苗需用甲醛


  可以看到,如果人們想獲得疫苗,獲得減毒或者無毒的病原體是十分重要的。我們畢竟不能將真正的病原體注入人體,否則就不是在治病,而是在要命了。那么,這些毒性強大的病原體,是怎么變得服服帖帖,能夠服務人類了呢?這就離不開減毒或滅活的工作。


  減毒疫苗的生產和化工關系不大。實際上,減毒疫苗的來源是致病病原體的低毒性突變種,經過不斷選擇培養形成。不過,減毒疫苗的效力更強,只是有時會有一定危險性。


  相對于減毒疫苗,滅活疫苗的生產中,對化工的需求更大一些。這是因為滅活疫苗的生產中需要利用一定的手段對病原體進行滅活。而在滅活中,就需要利用一定手段保證病原體失去活性。


  滅活是指用物理(加熱)或化學手段殺死病毒、細菌等,但是不損害它們體內有用抗原的方法。滅活病毒,會使病毒蛋白復雜但脆弱的空間結構受到破壞,蛋白不再有生理活性,所以失去感染、致病和繁殖能力。但是常規的滅活不影響病毒蛋白的一級結構,意思就是病毒蛋白的序列沒有變化,仍然能夠引發一部分免疫反應。所以,滅活的病毒具有抗原性,但失去感染力。


  滅活疫苗中,比較常見的滅活劑是甲醛。我們知道,甲醛對人體來說不是一個好東西。對于病原體,尤其是病毒來說,也是如此。甲醛可以使蛋白質變性,也可以與核苷酸的氨基作用,這和甲醛致癌和保存尸體的原理沒有太大區別。它也于疫苗生產過程中用來殺死不需要的病毒和細菌以免污染疫苗。


  此外,狂犬疫苗中的病毒是用β-丙內酯滅活的。β-丙內酯可直接與病毒核酸作用,改變病毒核酸結構達到滅活目的。還有乙醚等物質可以裂解部分病原體,由它們的裂解片段可組成為裂解疫苗。


  需要指出的是,由于滅活疫苗破壞了病原體,相對于減毒疫苗,滅活疫苗免疫效力比較低。


  賦形劑不可忽視


  說完了疫苗的減毒和滅活,您可能會想,如果我打的是滅活疫苗(比如流感疫苗),會不會有甲醛之類的物質打進我的身體?這個您是大可放心,即使有,也比您吃水果日常攝入的甲醛要低得多。但是,成品疫苗里面確實要加一些其他物質,這個倒是確定的。


  除了活性成分,為什么疫苗還要加入其他無關物質呢?這個其實很好理解,因為生物體提取的物質實在太容易分解,太容易腐爛了。所以,一個合格的疫苗里面,防腐劑、穩定劑和一定的佐劑是必須的,這些統稱為賦形劑。由于疫苗使用場合的敏感性,疫苗的賦形劑可都是高純度的化學制劑,而且他們確實有作用。


  先說說佐劑,這是一種能引起強烈非特異免疫反應的化合物,它能提高疫苗的效果。佐劑通常包括金屬鹽、油和生物分子。金屬鹽里面,比較常用的是鋁鹽,這種佐劑能促進抗體的產生。作為一種佐劑,鋁鹽有著悠久的歷史,可以追溯到1930年。盡管它被廣泛使用,但有研究認為,鋁會對神經系統造成損害,不過,鑒于誰也不會大劑量使用疫苗,鋁鹽仍然是良好的疫苗佐劑。再比如角鯊烯這種佐劑,是一種天然的油。還有使用其他天然物質為佐劑的例子,比如短小棒狀桿菌、脂多糖、細胞因子等。


  在來看防腐劑、穩定劑和乳化劑。這些也是必需的物質。許多疫苗使用的穩定劑和乳化劑,與食品工業中的沒有區別。比如,穩定劑方面,明膠是最常見的穩定劑。它通常由豬皮深加工而成。其他穩定劑還包括甜味劑山梨醇、蔗糖和乳糖等。乳化劑方面,用于食品工業中的冰淇淋、明膠甜點、燒烤醬和腌制食品的聚山梨酯80很重要,它可以幫助其他成分保持可溶性,方便注射等操作。


  需要著重說的是防腐劑。一個著名的防腐劑叫做硫柳汞,它本來是流感疫苗中最常見的高效防腐劑。能殺死可能污染疫苗的細菌和真菌。它是一種含有50%汞的有機化合物,這使一些人擔心接觸有害重金屬。盡管沒有任何證據證明其確實有害,部分國家仍然禁用了這種防腐劑。除此之外,其他的防腐劑還有2-苯氧乙醇、氯仿等。


  多種疫苗火速開發中


  針對仍在持續的新冠肺炎疫情,國外科研機構和制藥公司正以“破紀錄”的速度研發疫苗。參與各方紛紛拿出“看家本領”,或利用新技術、新平臺研發新型疫苗,或提供新工具助力疫苗研究和試用。


  在新冠病毒疫苗研發中,脫氧核糖核酸(DNA)疫苗和信使核糖核酸(mRNA)疫苗這兩種相對較新的疫苗類型因各自優勢而被寄予厚望。


  傳統疫苗通常使用滅活病毒的方式研制,包含完整的病毒,而DNA疫苗使用來源于病毒的、被稱為“質粒”的一小段環狀DNA片斷,注射到肌肉中能夠誘導機體產生良好的免疫應答,安全性和可靠性高。


  美國伊諾維奧制藥公司1月30日宣布,將與各方一起加緊開發針對新冠病毒的疫苗INO-4800。這家公司表示,其參與新疫苗研發的優勢在于,擁有基于DNA藥物平臺快速開發新疫苗的能力,以及應對新發流行病威脅的有效經驗。該公司此前研發的INO-4700是全球首批將進入人體試驗的中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒疫苗。


  mRNA在人類生物學中扮演著重要角色,它將儲存在DNA中的指令傳遞到細胞中制造蛋白質。相關疫苗的原理在于,利用mRNA安全地將免疫系統預先暴露在病原體的一小部分蛋白質中,使免疫系統做好“戰斗”準備。其優勢在于制備步驟簡單、開發與生產周期短,對流行病疫情可以較快反應。


  美國莫德納治療公司1月23日宣布,將開發針對新冠病毒的mRNA疫苗。目前該公司已從中國公布的病毒基因序列中獲得數據,成功將基因注入公司的mRNA平臺中,使其開始指導蛋白質合成,這標志著第一步已取得成功。下一步將把這些蛋白質注入小鼠體內誘發免疫原性。德國CureVac公司日前也已宣布,將盡快且安全地將候選mRNA疫苗推進臨床試驗。


  在中國國務院聯防聯控機制2月15日召開的新聞發布會上,科技部中國生物技術發展中心主任張新民表示,為確保盡早研發成功,在科研攻關應急項目中并行安排了多條技術路線,包括滅活疫苗、mRNA疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等并行推進。目前,中國各研究團隊的研發進度與國際進展基本保持同步,部分疫苗品種已經進入動物實驗階段。


  新型技術提供助力


  多種類型的疫苗研發齊頭并進,國際上一批疫苗篩選、制備相關的新技術也在提供支持。


  澳大利亞昆士蘭大學1月24日宣布,正利用一種專利技術以期快速生產針對新冠病毒的疫苗。該校研究團隊開發的這種“分子鉗”技術,能夠增加病毒蛋白的穩定性。研究人員嘗試利用該技術開發針對MERS病毒、尼帕病毒、埃博拉病毒和流感病毒的疫苗,已取得非常理想的實驗效果。該校研究團隊目前已獲得新冠病毒的基因序列,正處于研制疫苗的初期階段。


  英國葛蘭素史克公司2月3日宣布,將與國際組織“流行病防范創新聯盟”合作,推進新冠病毒疫苗的全球研發。該公司的優勢技術之一,就是對于疫苗生產十分重要的疫苗佐劑。據介紹,佐劑能夠提高抗原的免疫原性、應答速度及耐受性,同時可降低抗原的用量。同樣劑量的疫苗抗原,加入理想的佐劑后,可產出更多支同樣效果的疫苗,這有助于針對流行病大規模生產疫苗。葛蘭素史克公司表示,將通過與疫苗開發者合作,助力后者提升研發速度,并提高規模生產能力。該公司目前已向昆士蘭大學提供AS03佐劑系統。AS03曾用作葛蘭素史克公司H1N1、H5N1流感疫苗使用的佐劑,已被證明能誘導更強、更廣泛的免疫應答。


  科研機構加緊攻關、相關機構抓緊審批,公眾期盼的新冠病毒疫苗有望盡快面世。同時應該看到,疫苗研發有自身的特定科學規律,不會一蹴而就。做好個人防護、減少在密閉空間內聚集等仍至關重要。


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